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Nature子刊:明星癌基因BRCA1的新作用

發布時間:2016-06-01 信息來源:


最近,英國伯明翰大學的科學家們,更一步地理解了BRCA1基因的一個新作用。這個基因的變化與患乳腺癌和卵巢癌的高風險有關。這項研究發表在《Nature Structural and Molecular Biology》雜志。


 

 


很早以前科學家們就已經知道,BRCA1基因是防范可導致卵巢癌和乳腺癌的DNA損傷的一個重要哨兵。超過一半攜帶突變BRCA1基因的婦女將會形成乳腺癌,這使得一些攜帶這一突變的女性選擇接受預防性的乳房切除術。


最近,英國伯明翰大學的科學家們,更一步地理解了BRCA1基因的一個新作用。這個基因的變化與患乳腺癌和卵巢癌的高風險有關。這項研究發表在《Nature Structural and Molecular Biology》雜志,解釋了該基因如何促進泛素蛋白與其他蛋白質的連接,并在DNA修復中起著至關重要的作用。


這些結果應該進行深入證實,因為攜帶BRCA1某些遺傳變異的患者,被認為患上乳腺癌和卵巢癌的風險更高(相關閱讀:BRCA陰性的女性仍具有較高乳腺癌風險)。基因BRCA1編碼一個蛋白,該蛋白可以將泛素蛋白——有助于調節體內的過程,與其他蛋白質連接起來。然而很少有人知道這個活動在DNA修復中的重要性。


這項新研究發現,通過BRCA1的這個泛素連接,其“泛素酶活性”,對于一種“無誤差”的、特定類型的DNA修復——被稱為同源重組,是必需的。眾所周知,沒有DNA修復的細胞,可以發展出這類導致癌癥發展的突變。缺乏BRCA1泛素連接酶活性的細胞,被認為對某些DNA損傷劑非常敏感。


本文第一作者、伯明翰大學的Jo Morris解釋道說:“我們知道,BRCA1的缺失與乳腺癌的高風險有關,所以認真對待、理解這個基因,一直是乳腺癌研究的主要目的。這項研究或許可以解釋‘為什么有些癌癥誘發突變被發現位于BRCA1基因的前面一部分——這部分可允許其作為泛素連接酶’。”



該研究團隊試圖確定“BRCA1如何設法執行泛素連接的作用”,并發現它依賴于一個伴侶蛋白(稱為BARD1)的一部分。使用BARD1的改變版本,并保持BRCA1蛋白不變,他們能夠識別BRCA1的連接功能,并顯示它是細胞響應及正確修復DNA所必需的。


Morris博士補充說:“我們發現BRCA1在DNA修復中有幾個獨立的功能,這對于治療有深遠影響。目前臨床醫生擔心攜帶低水平BRCA1或缺乏BRCA1的乳腺癌患者,可能對Olaparib等治療藥物產生耐藥性。我們的數據表明,不攜帶BRCA1的癌細胞有不止一個‘薄弱環節’,所以可能有更多的方法來靶定癌癥,并因此阻止腫瘤對治療產生耐藥性。”



癌基因BRCA1因能夠生成修復損傷DNA的蛋白質,抑制乳腺癌和卵巢癌為世人所知。早在2014年3月,一項新研究發現它還有可能調控了大腦尺寸。攜帶BRCA1突變基因的小鼠神經元的數量減少10倍,且具有其他的腦異常。研究作者指出,在人類攜帶者中BRCA1突變不太可能對腦尺寸和功能造成這樣顯著的影響,研究結果可能闡明了這一基因在腦進化中的作用。



去年12月份,來自Gladstone研究所的研究人員首次證實了,BRCA1蛋白是正常學習和記憶的必要條件,在阿爾茨海默氏癥中這一蛋白被耗盡。


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