ApoE4易感基因是阿爾茲海默癥的一個主要遺傳風險因素，它的出現甚至于會將這一神經衰退性疾病的發生概率提高12倍！但是，apoE4蛋白損傷神經細胞的機理一直是個謎。近期，科學家們找到了答案——apoE4蛋白會加劇有害蛋白的累積。更重要的是，他們研發出一種關鍵小分子，可以糾正apoE4蛋白造成的傷害。

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這一研究于4月9日以“Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector”為題發表在《Nature Medicine》期刊。來自于Gladstone研究所的科學家們揭示了apoE4增加阿爾茲海默癥風險的細節。

更重要的是，研究團隊找到了對策——利用一個小分子將有害的apoE4蛋白轉變成類似于apoE3的無害蛋白，進而消除apoE4造成的大腦損傷。

 1 ApoE4 vs ApoE3

ApoE蛋白（載脂蛋白E）是一種參與膽固醇代謝和運輸的蛋白質，其編碼基因ApoE具有三個主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。相比于最常見的apoE3基因，當攜帶一個拷貝的apoE4基因，發生老年癡呆癥的風險會增加一倍多，攜帶兩個拷貝風險會增加12倍。

雖然apoE4蛋白與apoE3蛋白不同之處只有一點，但是這一變化卻足以改變其主要結構，進而改變其功能。科學家們一直不清楚為什么apoE4蛋白會比其他版本的蛋白更損傷腦細胞。

 2 改變思路的新研究

阿爾茲海默癥一直是藥物研發的“傷心之地”，很多藥物在動物身上表現出極大的希望，卻在臨床試驗中“折戟”。這些失敗讓Gladstone研究所轉化中心主任、高級研究員Yadong Huang開始反思模型的選擇——在新研究中，他決定利用人體細胞模擬疾病。

如何構建細胞模型？Yadong Huang和團隊利用了“誘導性多能干細胞”技術，他們采集AD患者的皮膚細胞（攜帶兩個拷貝的apoE4基因），將其重編程、分化出神經細胞。與此同時，他們還以健康人的皮膚細胞作為對照，攜帶兩個拷貝的apoE3基因。

結果顯示，在人類神經元中，畸形的apoE4蛋白不能正常運作，并且會被分解成片段，損傷神經細胞。這一過程會導致Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白累積。

這一結果讓人意外，因為以往在小鼠模型的研究顯示，apoE4并不會改變癡呆小鼠神經元中淀粉樣蛋白的累積。但是在人類細胞中，apoE4卻會顯著促進淀粉樣蛋白的產生。這意味著，apoE4在控制淀粉樣蛋白代謝方面存在明顯的物種差異。

文章一作Chengzhong Wang博士認為，這一差異或許可以解釋藥物在動物、臨床試驗階段出現的不同結果，并為未來藥物研發提供重要信息。

 3 ApoE4如何損傷神經元？

apoE4確實會導致與阿爾茨海默病相關的細胞損傷。但是，apoE4如何損傷細胞？到底是因為apoE4的存在而導致apoE3正常功能的缺失還是apoE4直接增添了毒副作用？這依然是個未知。

“從根本上解決這一問題很重要，因為它會改變你解決問題的方式。”Yadong Huang認為，“如果神經損傷源于蛋白功能缺失，我們或許可以通過上調特定蛋白表達而彌補損失。但是如果是因為apoE4的累積而導致毒副作用，則可以通過抑制apoE4的累積阻止損傷。”

為了回答這個問題，研究人員檢測了不表達任一apoE蛋白的腦細胞，結果發現這類細胞的外形、功能與表達apoE3蛋白的細胞一樣。但是，一旦人為添加apoE4蛋白，則容易引發與阿爾茲海默癥相關的病理特征。這意味著，正是apoE4的存在，而不是apoE3的缺失，促進了疾病的發生。

 4 找到糾正方法

明確了致病原因，研究團隊開始尋找方法修復。在早期研究中，Yadong Huang和合作者開發出一種化合物，可以改變apoE4蛋白質的結構，使其轉變成類似于apoE3的無害蛋白。他們將這一分子稱為apoE4的“結構糾正器”（structure correctors）。

結果證實，利用該化合物處理攜帶有apoE4的神經細胞，可以清除與癡呆相關的病理癥狀，恢復細胞的正常功能，提高細胞存活率。

目前，Yadong Huang正繼續與學術界、產業界的同仁們合作，希望優化該化合物，盡早將其推上臨床造福患者。

參考資料：1）Scientists fix genetic risk factor for Alzheimer's disease in human brain cells