近日，來自美國和西班牙的科學家揭示了這一謎團背后的分子機制，8月20日，Nature Genetics報道了相關研究結果。該研究發現，調控基因變異改變了蛋白質編碼基因變異引起的疾病風險，最終導致攜帶相同致病基因變異個體的疾病程度和癥狀出現差異。該研究將外顯率與全基因組水平的特定疾病聯系了起來，為深入了解外顯率與疾病的關系提供了強有力的證據，對未來預測癌癥和自閉癥等疾病的嚴重程度具有重要意義。

首先了解一下“外顯率”，外顯率指在一定環境條件下，群體中某一基因型（通常在雜合子狀態下）個體表現出相應表型的百分率。在疾病研究中，也可以簡單理解為即使攜帶致病基因突變，如果外顯率低，該疾病的臨床表征也會越低，甚至某些疾病不會發生。

在疾病研究中，外顯率是我們了解遺傳變異如何表征的關鍵，也是基于遺傳數據預測個體疾病、預后的重要指標。長期以來，外顯率一直是預測疾病嚴重程度一大挑戰，即使是具有強烈遺傳關聯的疾病也是如此。

研究人員表示，一個人患某種疾病的風險可能取決于自身的調控基因變異和蛋白編碼基因變異的組合，而不僅僅是其中一個。

此前，大部分研究都集中在尋找那些能夠影響或者致病的編碼基因變異、調控基因變異，或者其他可能引起疾病的常見變異。對于兩種基因變異組合對疾病的影響尚不可知，為此，研究人員提出了一種外顯率假設，即調控基因變異可以改變同一基因編碼變異的外顯率。研究人員表示：“將這兩個研究方向結合成一個假設來研究，利用其研究數據進行研究分析是聞所未聞的?！?/span>

作為該假設的第一次驗證，研究人員分析了GTEx項目數據庫中7051個樣本的基因型和RNA測序數據。結果發現在沒有嚴重遺傳病的人群中，有著豐富的調控變異和編碼變異的組合，也被稱為單倍型，而調控變異可以通過降低與有害編碼變異的外顯率來預防疾病。研究人員解釋道，這一發現被認為是自然選擇的結果，隨著時間的推移，基因組會通過純化、淘汰單倍型，逐漸移除有害變異。

為了在特異性疾病患者中驗證以上假設，研究人員還分析了來自TCGA和Simons Simplex Collection的數據。Simons Simplex Collection包含2600個家庭的遺傳樣本，且每個家庭都有一名兒童患有自閉癥。研究發現以上單倍型的富集分別增加了與癌癥和自閉癥相關的編碼變異的外顯率。

此外，研究人員還設計了一個基于CRISPR / Cas9基因編輯的試驗，利用已知與疾病相關的編碼變異來驗證該假設。他們選擇了一種罕見遺傳性疾病的編碼變異，該變異也可增加某些類型腫瘤的風險。研究中，他們將SNP編輯成具有調控變異的不同單倍型細胞系。結果顯示調控變異確實改變了致病編碼變異的致病風險，與上述大規模數據分析一致。研究人員認為，調控變異和編碼變異的聯合效應是研究人類性狀遺傳結構的重要組成，有助于研究致病變異的外顯率。

此前大部分研究都集中在尋找那些能夠影響或者致病的編碼基因變異、調控基因變異，對這些變異的研究往往被認為是人類遺傳學中的獨立領域。該研究的關鍵就是將編碼變異和常見調控變異進行了綜合分析，成功闡釋了為什么攜帶相同基因變異的個體，疾病程度和癥狀會不同這一疑團，并揭示其對疾病風險的影響。

編碼基因會受非編碼基因的調控。然而在疾病研究中，尤其是在利用外顯子測序進行疾病研究時，人們往往會忽略“不起眼”的調控序列。這也就導致大家一直在疑惑為什么攜帶相同基因變異的患者，會有不同的疾病程度和臨床癥狀？該研究已經證明，致病變異也受到非編碼序列的調控。相信這一研究結果會給外顯子測序的臨床應用帶來一定的參考價值和改進方向。

參考資料：

1.Modified penetrance of coding variants by  cis-regulatory variation contributes to disease risk

2.Modified Penetrance of Genetic Coding Variants Affects Disease Risk in Humans

3.New study explains why genetic mutations cause disease in some people but not in others

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